孤獨癥譜系障礙(Autism Spectrum Disorder,ASD)是一類復雜的遺傳異質性神經發育疾病。Shanks基因家族是ASD高風險致病基因。迄今發現的ASD易感基因大多與突觸功能調控相關。N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartate,NMDA)受體是一類突觸后離子型谷氨酸受體,介導并調控突觸可塑性。Shank2/3基因缺失/突變的小鼠ASD模型表現出不同程度的NMDA受體功能障礙,調控NMDA受體功能可以有效改善ASD模型中孤獨癥樣表型。然而,Shank介導的NMDAR功能調節所涉及的分子機制仍不清楚。
4月5日,中國科學院遺傳與發育生物學研究所與北京師范大學合作,在Cell reports上,發表了題為POSH Regulates Assembly of the NMDAR/PSD-95/Shank Complex and Synaptic Function的研究成果。該研究利用條件敲除型小鼠,結合生物化學、小鼠行為學分析和神經電生理等技術,闡明了JNK信號通路支架蛋白POSH與突觸后支架蛋白PSD-95和SHANK2/3共同聚集在突觸后調控突觸形態發生。POSH缺失導致POSHcKO小鼠海馬腦區中NMDA受體各亞基和SHANK2/3在突觸后的分布顯著減少,NMDAR的突觸后電流和NMDAR依賴的LTP顯著缺陷,進而影響突觸的發育及可塑性,造成POSH缺失小鼠典型的孤獨癥樣行為和學習記憶能力障礙。
本研究不僅證實了POSH是潛在的ASD相關基因,而且證明POSH與PSD-95和SHANK2/3互作,在NMDAR介導的生理活性、突觸發育、個體行為以及學習和記憶中發揮重要作用。該研究推進了關于ASD發病機制的研究,并為今后ASD相關研究和治療提供了有價值的動物模型。研究工作得到國家自然科學基金、科技部與中科院的支持。
POSH與PSD-95和SHANK2/3互作,在NMDAR介導的生理活性、突觸發育以及個體行為中發揮關鍵作用